Laporan Diskusi Kelompok - Tumbuh Kembang Pemicu 4

BAB I

PENDAHULUAN

1.1         Pemicu

Seorang anak perempuan berusia 7 tahun datang kedokter diantar ibunya, dengan keluhan kedua payudara sudah tumbuh sejak 3 bulan yang lalu. Riwayat kelahiran dan dalam kehamilan tidak bermakna. Tidak ada sakit kepala, penglihatan ganda, maupun muntah. Tidak terdapat riwayat pejanan terhadap radioterapi, tarauma, atau operasi didaerah kepala. Ibu menarche pada usia 12 tahun. Tinggi badan ibu 157 cm, tinggi badan ayah 160 cm. Pada pemeriksaan fisik tampak pasien stabil, cukup aktif, tinggi badan 123 cm, barat badan 29 kg. Tidak terdapat cafe au lait, maupun kelainan fisis lainnya. Status pubertas A1M2P1.

1.2         Klarifikasi dan Definisi

1.      Pubertas        : masa transisi dari masa anak ke masa dewasa  yang

ditandai sehingga munculnya tanda-tanda seksual sekunder dan kemampuan reproduksi. Periode ini sebagai perubahan terjadi baik perubahan hormonal, perubahan fisik, maupun perubahan psikologis dan sosial

2.      Menarche      : Menstruasi pertama kali

3.      Status pubertas A1M2P1

a.       A1         : Pra pubertas

b.      M2         : Payudara dan papila menonjol sebagai bukit kacil, diameter

ariola

c.       P1           : Pra pubertas

4.      Cafe au lait    : Sebuah matula yang dibatasi dengan jelas, berwarna cerah,

coklat kegelapan

1.3         Kata Kunci

1.      Status pubertas

2.      Tinggi badan anak perempuan 123 cm, berat badan 29 kg

3.      Payudara tumbuh sejak usia 7 tahun

4.      Sakit kepala (-)

5.      Radioterapi (-)

6.      Operasi dikepala (-)

7.      Trauma (-)

8.      Ibu menarche pada umur 12 tahun

1.4         Rumusan Masalah

Anak perempuan berusia 7 tahun dengan tinggi badan 123 cm, berat badan 29 kg, memiliki keluhan payudara tumbuh sejak 3 bulan lalu, dengan status pubertas A1M2P1

1.5         Analisis Masalah

1.6         Hipotesis

Anak usia 7 tahnun mengalami pubertas prekoks akibat terjadi gangguan pada hormon GnRH

1.7         Pertanyaan Diskusi

1.      Bagaimana Pertumbuhan dan Perkembangan pada Remaja?

2.      Pubertas

a.       Definisi

b.      Faktor yang mempengarhui pubertas

c.       Ciri-Ciri Pubertas

d.      Fisiologi Pubertas

e.       Status Pubertas

f.       Sekuens / Tahap-Tahap Pubertas Normal

3.      Prekoks

a.       Definisi

b.      Klasifikasi

c.       Etiologi

d.      Epidemiologi

e.       Manifestasi Klinis

f.       Patofisiologi

g.      Diagnosis

h.      Tatalaksana

i.        Komplikasi

j.        Prognosis

4.      Pubertas Terlambat

a.       Defenisi

b.      Etiologi

c.       Tatalaksana

5.      Hormon

a.       Defenisi

b.      Fungsi (Umum) 

c.       Hormon yang mempengaruhi pertumbuhan

d.      Hormon yang mempengaruhi pubertas

6.      Bagaimana hubungan status gizi dengan prekoks?

7.      Bagaimana hubungan prekoks dengan tumbuh kembang anak?  

8.      Bagaimana pengaruh menarche terhadap BB, komposisi, dan resiko terjadinya obesitas pada dewasa?

9.      Bagaimana dampak psikososial yang timbul pada anak yang mengalami prekoks? (Resiko Pelecehan Seksual)

10.  Bagaimana deteksi dini masalah psikososial pada anak dengan pubertas prekoks?

11.  Berapa tinggi badan akhir anak perempuan tersebut berdasarkan potensi genetik?

12.  Bagaimana pengaruh prekoks (sentral/perifer) terhadap tinggi badan anak?

BAB II

PEMBAHASAN

2.1     Pertumbuhan dan Perkembangan pada Remaja

Pada masa remaja, tumbuh kembang berlangsung sangat pesat baik fisik maupun psikologis. Selama masa remaja terjadi kenaikan tinggi badan sekitar 20% tinggi dewasa dan 50% berat dewasa. Pertumbuhan pada masa remaja ini berlangsung sekitar 5-7 tahun dengan presentasi tertinggi terjadi selama 18-24 bulan yaitu pada masa pacu tubuh. Pertumbuhan melambat setelah maturasi seksual tercapai, dan akhirnya berhenti pada anak perempuan sekitar umur 18 tahun dan pada anak laki-laki 20 tahun. Sebagian besar pertumbuhan anak perempuan setelah manarche tidak lebih dari 2-3 inci. Komposisi tubuh juga mengalami perubahan selama masa pertumbuhan remaja. Pada masa pra-remaja, komposisi lemak tubuh pada anak laki-laki dan perempuan relatif sama, masing-masing 15% dan 19%. Tetapi pada masa remaja pertumbuhan lemak anak perempuan lebih pesat, sehingga pada waktu dewasa menjadi 22% pada perempuan dan 15% pada laki-laki. Sejalan dengan pertumbuhan fisik yang pesat tersebut, emosional dan intelektual juga berkembang pesat. Terjadi peningkatan kemampuan berpikir abstrak dan imajinasi.¹

2.2         Pubertas

2.2.1        Defenisi

Pubertas merupakan suatu proses yang alamiah dan pasti dialami oleh semua manusia dimana terjadi perubahan fisik dari tubuh anak-anak menjadi bertubuh layaknya orang dewasa dan telah memiliki kemampuan bereproduksi. Keadaan ini diinisiasi oleh sistem hormon dari otak yang menuju ke gonad (ovarium dan testes) dan meresponnya dengan menghasilkan berbagai hormon yang menstimulasi pertumbuhan dan perkembangan, fungsi atau transformasi dari otak, tulang, otot, kulit, payudara, menstruasi dan organ-organ reproduksi lainnya, seperti organ genitalia (penis dan vagina) dan organ seksual sekunder lainnya (rambut pubis). Proses ini juga menandai peningkatan kematangan psikologis manusia secara sosial yang disebut telah menjadi seseorang remaja.²

2.2.2        Faktor yang mempengarhui pubertas

Kaprio (1995) pada penelitiannya menyimpulkan bahwa variasi usia pubertas melibatkan 74% genetik dan 26% melibatkan faktor lingkungan

1.      Genetik

Pengaruh genetik ini bersifat heredo-konstitusional yang bersifat bahwa bentuk seseorang ditentukan olleh faktor keturunan. Secara mudah dikatakan bahwa seorang anak akan besar dan tinggi bila ayah dan ibunya juga besar tinggi. Faktor herediter akan berpengaruh pada cepat pertumbuhan, kematangan penulangan, gizi, alat seksual dan sistem saraf. Penelitian tentang usia menarke pada kembar monozygot mengindikasikan bahwa 70-80% variasi usia pubertas dapat dijelaskan merupakan faktor keturunan.

Palmert dan Beopple (2001) menyatakan bahwa faktor genetik yang mengontrol variasi usia awitan pubertas nampaknya merupakan suatu poligenik trait yang kompleks. Dari suatu penelitian yang melibatkan beberapa pusat penelitian, diketahuinya adanya suatu gen yang berperan sebagai regulator pubertas. Gen ini adalah gen GPRS54 suatu gen yang mengkode reseptor pasangan protein G. Peran gen GPRS54 pada sekresi GnRH adalah merupakan suatu determinan genetik dalam menentukan naturasi seksual. Mutasi gen GPRS54, suatu gen reseptor kopel yang menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik autosomal resesif pada manusia dan mencit.³

2.      Lingkungan

Diantara faktor-faktor yang berhubungan dengan standar kehidupan yang menyebabkan penurunan saat pencapaian pubertas, nutrisi nampaknya memegang peran kunci. Status nutrisi dinilai secara tidak langsung melalui pengukuran antropometri. Kondisi nutrisi dipengaruhi kondisi nutrisi intra uteri dan post natal. Faktor lingkungan non nutrisi meliputi⁴

a.       Nutrisi

1)      Nutrisi intra uteri

Gangguan yang terjadi intra uteri dan pertumbuhan postnatal selam  periode kritis pertumbuhan mempunyai akibat jangka panjang terhadap kesehatan remaja. Hal ini sesuai dengan hipotesis bahwa janin atau bayi baru lahir yang malnutrisi akan mengalami gangguan metabplisme,hormonal dan cardiac output yang terjadi pada obesitas, diabetes, dan penyakit jantung bawaan.

Penelitian jangka panjang terhadap bayi berat lahir sangat rendah (1500 gr) menunjukkan terjadinya tumbuh kejar saat masa kanak-kanak yang kemudian yang dilanjutkan dengan pertumbuhan yang terlambat bila di bandingkan dengan bayi berat lahir normal.⁴

2)      Nutrisi postnatal

a)      Kualitas dan kuantitas makanan

Kecukupan pangan yang esensial baik kualitas dan kuantitas sangat penting untuk pertumbuhan normal. Suatu pengamatan yang dilakukan setelah perang di Jerman saat terjdi kelaparan , anak-anak mengalami keterlambatan pertumbuhan 10-20 bulan dibandingkan dengan anak-anak tumbuh normal. Pada malnutrisi energi protein yang berat (kwasiorkor atau marasmus kwasiorkor) terjadi keterlambatan pertumbuhan tulang, keterlambatan pubertas dan keterlambatan penyatuan epifise sekitar 1 tahun dibandingkan dengan anak gizi baik.

Frisch dkk (1970) mengemukakan bahwa diperlukan lemak tubuh pada kadar tertentu untuk terjadinya pubertas. Lemak diperlukan untuk terjadinya awitan pubertas pada perempuan minimal 22% dari komposisi tubuh.⁴

b)      Status gizi

Darvion dkk (2002) melaporkan bahwa penelitian longitudinal terhadap anak perempuan usia 5 sampai 9 tahun menunjukkan terdapat hubungan bermakna antara awitan pubertas yang terjadi pada umur 9 tahun dengan status gizi ( prosentase lemak tubuh, indeks masa tubuh dan lingkar panggul) pada usia 5,7 dan 9 tahun.

Qing dan Karlberg (2001) melaporkan bahwa peningkatan 1 unit IMT pas usia antara 2sampai 8 tahun berhubungan dengan peningkatan usia percepatan pertumbuhan saat pubertas yaitu + 0,6 tahun lebih cepat pada anak laki-laki dan + 0,7 tahun lebih cepat pada anak perampuan. Peningkatan IMT 1 unit yang terjadi pada umur 2 samapi 8 tahun berhubungan dengan peningkatan panjang badan 0,23 cm pada anak laki-laki dan 0,29 cm pada anak perempuan pada periode waktu yang sama. Pada anak overwaight terjdi pematangan seksual tiga kali lebih cepat.⁵

c)      Jenis makanan

Jenis makanan yang dikonsumsi juga berpengaruh terhadap umur awitan pubertas. Anak perempuan yang lebih banyak mengkonsumsi protein hewani dibandingkan protein nabati mengalami minarke 2-5 tahun lebih awal, sedangkan anak perempuan yang mengkonsumsi diit tinggi lemak akan mengalami minarke 1-2 tahun lebih awal.

Fitoestrogen  dalam diet mungkin berperan dalam regulasi pubertas secara langsung maupun tidak langsung. Fitoestrogen juga mempengaruhi metabolisme hormonal. Fitoestrogen nampaknya menghambat aromatase dan dehidrogenase enzim 17β-hidroksisteroid tipe 1 dan 5. Jadi efek fitoestrogen adalah sebagai antriestrogenik. Diet kaya fitoestrogen mungkin memperlambat pubertas seperti dikemukakan oleh Berkey (2000).⁴

b.       Non nutrisi

1)      Sosial ekonomi

Perbaikan status ekonomi tampaknya mempengaruhi proses pubertas. Di Belanda pada abad ke 16-18 menarke dilaporkan terjadi pada usia 14-15 tahun dan jarang sekali terjadi dibawah usia 13 tahun. Pada tahun 1982 terjadi perubahan menarke pada umur 13,4 tahun dan pada survei tahun1980 menerke juga maju menjadi 13,3 tahun dan pada tahun 1997 pada usia 13,1 tahun. Awal pertumbuhan payudara terjadi pada usia 10,5 tahun 1980 menjadi 10,7 tahun pada tahun 1997.⁶

Perubahan ini diperkirakan karena meningkatnya indeks msa tubuh, seperti pada anak overwaight yang mengalami minarke lebih cepat karena estrogen yang disimpan pada jaringan lemak  menyebabkan peningkatan  bioaktivitasnya. Di Amerika Serikat terjadi rata-rata pada usia 12,7 tahun dan ini tidak berubah dari periode sebelumnya, hal ini menunjukkan melambatnya proses pubertas yang terjadi karena  kondisi optimal yang memungkinkan terjadinya pubertas pada usia yang sesuai dengan potensi genetik telah tercapai.⁷

2)      Polutan pengganggu sistem enokrin

Bahan kimia yang mengganggu lingkungan dan sistem endokrin dan dimana-mana adalah polutan kimia organik jenis hologen persisten: diklorofenil trikloroetan (DDT) dan poliklorinat bifenil (PCBs) serta bahan kimia yang serupa dengannya. Paparan 10ng/g bahan DDt dapat memepercepat terjadinya miarke 0,2 tahun. Bahan tersebut mempunyai efek toksik, beberapa diantaranya mengganggu sistem endokrin, yang dipengaruhi oleh lamanya laktasi, pertumbuhan terutama pada umur pubertas dan fungsi teroid.⁸

3)      Letak geografis

Perbedaan jenis makanan didaerah perkotaan dan pedesaan masih dijumpai dibeberapa negara Eropa, penduduk di kota lebih banyak mengkonsumsi jenis makanan sayuran dan buah, daging dan produk berbahan dasar susu.⁵

Di negara sedang berkembang perbedaan status sosial ekonomi dan lingkungan hidup antara desa dengan kota masih menonjol dan berperan dalam perbedaan awitan pubertas. Di beberapa negara Asia Afrika, dan Amerika Selatan, terdapat perbedaan usia pubertas anak yang tinggal di daerah perkotaan dan pedesaan.⁵

Pada penelitian di Amerika Latin dan Afrika didapatkan usia pubertas anak yang tinggal  di daerah pedesaan lebih lambat dibanding dengan anak yang tinggal di daerah perkotaan. Hal ini mungkin disebabkan karena anak didaerah pedesaan mempunyai status sosial ekonomi dan status gizi yang lebih rendah akibat masih tingginya angka buta huruf.⁸

4)      Media komunikasi

Dension dkk (2002) mengemukakan hubungan antara waktu yang dihabiskan untuk menonton televisi/video dan adanya televisi dalam kamar tidur dengan prevalensi overwaight (IMT > P 85) menunjukkan bahwa anak yang meletakkan televisi dikamar tidurnya menonton televisi lebih lama tidur dengan prevalensi overwaight (IMT > P 85) menunjukkan bahwa anak yang meletakkan televisi dikamar tidurnya menonton televisi lebih lama (>4,6 jam/minggu) dan akan mengalami overwaight lebih tinggi dibandingkan anak yang tidak meletakkan televisi dikamar tidurnya tanpa pengaruh umur, jenis kelamin, indeks masa tubuh ibu, pendidikan ibu dan etnik.

Pada penelitian yang dilakukan Brown dkk (2006) menyebutkan bahwa paparan seksual melalui media televisi mempengaruhi perilaku seksual remaja. Media komunikasi ini bukan hanya televisi, tetapi juga musik, film, dan majalah. Efek yang terjadi adalah berubahnya perilaku seksual pada anak kulit hitam dan anak berkulit putih, berupa precoital behavior dan sexual intercourse.⁹

5)      Iklim

Beberapa penelitian memperkirakan bahwa menarke pada anak perempuan normal lebih sering dimulai pada musim dingin dibandingkan musim panas, dimana hal ini menggambarkan suatu efek inhibitor dari fotostimulasi. Tetapi didaerah Arctic, pada musim dingin yang gelap dan dapat dihubungkan dengan penurunan fungsi hipofisis-gonadal dan penurunan kecepatan konsepsi. Jadi pengaruh suhu dan cahaya pada aksis reproduksi manusia belum pasti dan kecil peranannya.⁴

6)      Infeksi

Infeksi mempengaruhi asupan nutrisi dan kebutuhan gizi melalui berbagai mekanisme. Dalam suatu periode infeksi akut, respon pertama tubuh berupa respon fagositik dan pelepasan mediator endogen, yaitu interleukin in-1 dan interleukin in-2. Interleukin-1 merupakan perantara berbagai aspek reaksi fase akut selama infeksi yang menstimulasi terjadinya proteolisis, neutrofilia, berkurangnya kadar besi dalam darah. Interleukin-2 bekerja pada hipotalamus, menyebabkan terjadinya demam yang meningkatkan basl metabolic rate, serta menstimulasi peningkatan produksi hormon endrenokortikotropin (ACTH) oleh hipofisis anterior.

ACTH meningkatkan produksi kartisol oleh kortex adrenal. Interaksi antara kartisol, hormon pertumbuhan, insulin dan katekolamin menyebabkan pelepasan asam amino glukoneogenik, terutama dari otot skelet. Adanya infeksi menyebabkan anoreksia. Jika infeksi menjadi kronik, respon metabolik menjadi lebih nyata dengan keseimbangan negatif nitrogen, serta kehilangan masa otot dan berat badan. Penyakit kronik yang disertai berat badan rendah sering disertai keterlambatan pubertas. Selain itu infeksi pada susunan syaraf pusat akan mengakibatkan terganggunya aksis HPG, sehingga menyebabkan keterlambatan pubertas.⁴

7)      Stressor

Stressor seperti penyakit kronis dan akut dan stres fisik atau psikis yang berlebihan, dapat menekan aksis hipotalamus-hipofisis-gonad. Pada saat perang, dimana terdapat kekurangan makanan dan pelecehan psikis maupun emosional seperti yang terjadi di Bosnia dan Croatia, diteliti adanya suatu trend penundaan atau percepatan usia menarke. Beberapa keadaan stres lain separti kelaparan akan menimbulkan supresi sekresi LH, pada keadaan ini stres metabolik nampaknya memainkan peran lebih penting dibanding dengan stres psikologis. Pada kondisi kronis seperti ini sulit untuk memisahkan peranan dari setiap faktor stres.⁴

2.2.3        Ciri – Ciri Pubertas

1.      Perubahan fisis pria pada masa pubertas(10)

a.      Pertumbuhan testis

Masa pubertas bermula dengan bertambah besarnya ukuran testis, rata-rata umur 11,5 tahun, dengan rentang antara 9,5-13,5 tahun. Pengukuran testis dilakukan dengan orkidometer prader, suatu rentetan ukuran testis yang diberi angka 1 sampai 25. Pada bayi, ukuran testisny 1, sedangkan pada awal pubertas ukurannya 4, dan pada masa dewasa pada umumnya di atas 10. Jadi ukuran testis di atas 4 dapat dianggap sudah masuk dalam masa pubertas (angka tersebut menyatakan volume testis dalam ml).

b.      Pacu tumbuh

Pacu tumbuh tinggi badan (growth spurt) rata-rata mulai sekitar 13 tahun (antara 10 – 16 tahun) dan rata-rata berakhir sekitar umur 16 tahun, walaupun sesudah itu masih tumbuh, tapi tidak secepat sebelumnya. Pertumbuhan tinggi badan pada pria pada umumnya sudah berakhir pada usia 19 – 20 tahun. Untuk memastikan apakah seseorang masih dapat bertambah tinggi dapat dilihat dari usia tulang dan sela epifisisnya.

c.         Pertumbuhan penis, rambut pubik, rambut ketiak, dan janggut

Hampir bersamaan dengan pacu tumbuh, penis dan rambut pubik juga mulai tumbuh. Bentuk penis berubah dari bentuk infantil ke bentuk dewasa dalam waktu lebih-kurang 2 tahun. Rambut pubik tumbuh bertahap yang dinyatakan dalam 5 tahap:

1)      P1 belum ada rambut sama sekali

2)      P2 mulai tampak rambut halus

3)      P3 rambut makin kasar dan lebar

4)      P4 sudah hampir penuh

5)      P5 bentuk dewasa sampai pusar (diamond shape), biasanya pada umur 15-16 tahun.

d.        Perubahan suara

Perubahan suara pada remaja pria terjadi sebagai akibat bertambah panjangnya pita suara yang mengikuti pacu tumbuh laring.¹⁰

2.      Perubahan fisis wanita pada masa pubertas

a.         Pacu tumbuh

Pacu tumbuh adalah petanda mula masa pubertas pada anak wanita. Kalau benar – benar tidak diperhatikan, maka pacu tumbuh tampak mendahului timbulnya tanda seks sekunder. Pacu tumbuh pada umumnya dimulai sekitar umur 9,5 tahun, dan akan berakhir waktu mendekati usia 15 tahun.

b.        Pertumbuhan payudara

Pertumbuhan payudara ini berlangsung dalam 5 tahap.

1)      M1 masa pra-pubertas (infantil)

2)      M2 mulai tampak penonjolan payudara

3)      M3 pertumbuhan payudara dan areola

4)      M4 payudara hampir bentuk dewasa dengan areola cembung

5)      M5 payudara dewasa dengan adanya haid teratur.

c.       Genitalia eksterna

Vulva, labia mayora dan minora berangsur-angsur berkembang menuju ke bentuk dewasa sejak tahap pertumbuhan payudara.

d.        Haid

Haid merupakan tahap akhir pubertas wanita. Haid yang pertama disebut sebagai menarche. Dengan sudah berlangsungnya haid periodik, maka berakhirlah pertumbuhan fisis pubertas anak pada wanita. Secara biologi proses reproduksi sudah dapat berlangsung. Tinggi badan wanita tidak akan bertambah banyak lagi sesudah haid berlangsung secara periodik.¹⁰

2.2.4        Fisiologi Pubertas

Hormon GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) dihasilkan oleh sel dalam nucleus arcuatus, disekresikan dari eminentia mediana hipotalamus ke dalam sistem portal hipofisis, dan mencapai reseptor membran pada sel gonadotrop hipofisis serta menyebabkan produksi dan pelepasan hormon luteinisasi (LH) dan hormone perangsang folikel (FSH) ke dalam sirkulasi.

Pada perempuan, FSH merangsang produksi estrogen ovarium dan kemudian pada pubertas menyebabkan pembentukan dan pemelirahan korpus luteum. Pada laki-laki, LH merangsang produksi testosteron dari sel leydig; kemudian pada pubertas, FSH merangsang perkembangan dan pemeliharaan tubulus seminiferus. Selain steroid seksnya, gonad juga menghasilkan inhibin protein. Sterioid seks dan inhibin menghambat sekresi ginadotropin. Hal tersebut merupakan bentuk interaksi produk gonad dan GnRH yang memodulasi kadar gonadotropin serum. Dengan mulainya pubertas, amplitudo lonjakan gonadotropin dan steroid seks meningkat, mula-mula pada malam hari dan kemudian sepanjang hari.

Tahapan perkembangan normal perempuan adalah thelarche, yang kemudian diikuti oleh pubarche dan akhirnya menarche 2-3 tahun kemudian. Sedangkan pada laki-laki, skortum akan menebal dan diikuti oleh perbesaran testis (diameter testis > 2,5 cm, volume > 4mL) dan munculnya rambut pubis. Perbesaran dari testis selama masa pubertas sebagian besar disebabkan oleh maturasi dari tubulus seminiferus.¹¹

2.2.5        Status Pubertas

Skala tunner berfungsi untuk mengindentifikasi proses pertumbuhan fisik selama masa pubertas, dalam beberapa tahap. Perubahan yang diamati dalam skala ini adalah :

1.      Kelamin laki-laki

a.       Tanner 1

Volume testis kurang dari 1,5 ml, ukuran penis kurang dari 3 cm.

b.      Tanner 2

Volume testis antara 1,6-6 ml, kantong buah zakar menipis, memerah dan melebar, panjang penis tidak berubah.

c.       Tanner 3

Volume testis antara 6-12 ml, kantong buah zakar makin membesar, penis mulai memanjang hinggal 6 cm.

d.   Tanner 4

Volume testis antara 12-20 ml, buah zakar membesar & warnanya makin gelap, penis memanjang hingga 10 cm.

e.       Tanner 5

Volume testis lebih besar dari 20 ml, buah zakar matang & panjang penis mencapai 15 cm.¹²

2.      Payudara perempuan

a.       Tanner 1

Tidak ada jaringan payudara, areola atau area yang berwarna coklat masih mengikuti kontur kulit disekitarnya.

b.      Tanner2

Tonjolan payudara mulai muncul, dengan areola mulai melebar

c.       Tanner 3

Payudara mulai terangkat, membesar melewati batas , dan areola terus melebar tapi masih dalam kontur jaringan disekitarnya

d.      Tanner 4

Ukuran payudara membesar dan makin terangkat, areola dan papilla membentuk gundukan disekeliling payudara

e.       Tanner 5

Payudara menapai ukuran final kedewasaan, areola kembali mengikuti kontur jaringan disekitarnya.¹²

3.      Rambut kemaluan (laki-laki dan perempuan)

a.       Tanner 1

Tidak ada rambut sama sekali.

b.      Tanner 2

Ada terdapat sedikit rambut,panjang,halus, dan berwarna pucat di pangkal penis maupun buah zakar (laki-laki) atau bibir vagina (perempuan).

c.       Tanner 3

Rambut makin keriting dan berstektur kasar, area mulai melebar secara lateral.

d.      Tanner 4

Kualitas rambut sudah seperti orang dewasa, melebar melewati area pubis tetapi tisak sampai medial paha.

e.       Tanner 5

Area rambut meluas hingga permukaan medial dari paha.¹²

2.2.6        Sekuens / Tahap-Tahap Pubertas Normal

1.      Pubertas Pada Perempuan

Pubertas pada perempuan meliputi mulainya perkembangan (thelarche) dan maturasi payudara dan mulainya menstruasi (menarche) dan pembentukan dari periode menstruasi regular. Munculnya rambut pubis (pubarche) berasal dari sekresi pubertal adrenal androgen (adrenarche), meskipun produksi ovarian androgen juga terjadi.

Meskipun rata-rata pertumbuhan yang cepat adalah satu bukti dari pubertas di perempuan, thelarche adalah yang biasanya pertama kali terlihat. Rata-rata umur untuk perkembangan payudara (Tahap-tahap Tanner terhadap payudara 2) pada perempuan, tidak berpatokan pada ras, adalah sekitar umur 9.5 dan 10 tahun, dengan persentase 5% perempuan mengalami perkembangan payudara pada ulangtahunnya yang ke-8, dengan maturitas penuh (Tahap-tahap Tanner 5) pada umur 14 tahun. Jika pola dunia tentang karakteristik dari pubertas lebih awal dalam beberapa tahun terkahir tetap digunakan, pola ini merupakan rata-rata yang berkurang. Ada variasi yang dapat dipertimbangkan pada tempo pubertas, secara umum dengan tempo yang lebih lambat dengan awal yang lebih cepat, dengan awal dari perkembangan pubertas yang berhubungan dengan jumlah dari steroid seks.

Karena mereka berbeda, relevan untuk mempertimbangkan umur dari kelompok ras untuk data yang tersedia yaitu, perempuan kulit putih, perempuan Amerika Afrika, dan perempuan America Meksiko (Tabel 1.1). Perkembangan dari payudara dan rambut pubis terjadi, rata-rata, terlebih dahulu terjadi pada perempuan Amerika Afrika daripada perempuan Amerika Meksiko, dengan keduanya lebih cepat dibandingkan perempuan kulit putih. Rata-rata umur dari perkembangan payudara adalah 9.5 tahun, 9.8 tahun, dan 10.4 tahun secara beraturan. Data yang similar menunjukkan rata-rata umur untuk perkembangan dari rambut pubis adalah umur 9.4 tahun untuk perempuan Amerika Afrika, 10.4 untuk perempuan Amerika Meksiko, dan 10.6 untuk perempuan kulit putih.

Data-data diatas menunjukan bahwa patokan dari mulainya perubahan fisik disaat pubertas pada perempuan kulit putih adalah umur 8 tahun masih dikatakan relevan, sementara itu umur berdasarkan ras dapat digunakan sebagai pedoman pada penilaian dari perempuan Amerika Afrika dan Amerika Meksiko. Secara umum, tidak bisa menyebutkan mulainya pubertas pada umur sekitar 6 dan 8 tahun sebagai kelompok normal karena ini dapat menyebabkan kesalah pada idetifikasi kondisi yang mempunyai morbiditas dan terapi yang harus digunakan.¹³

Tabel 1. Mulainya perkembangan dari payudara dan rambut pubis (Tahap-tahap Tanner 2) pada perempuan di Amerika sekitar tahun 1988 dan 1994¹⁴

	Perempuan Kulit Putih	Perempuan Amerika Afrika	Perempuan Amerika Meksiko
Umur rata-rata (tahun)
Payudara	10.4	9.5	9.8
Rambut Pubis	10.6	9.4	10.4
-2.5 persentil umur (tahun)
Payudara	8.0	6.6	6.8
Rambut Pubis	8.0	6.7	7.4

2.      Pubertas Pada Laki-laki

Kenaikan ukuran testis (volume testis lebih dari 4 mL atau panjang 2.5 cm atau lebih) adalah perubahan fisik yang pertama kali tampak pada laki-laki. Pada rata-rata laki-laki, tanpa memandangan ras, pertumbuhan dari testis dimulai sebelum ulang tahun ke 12 dan bisa jadi terlihat pada usia ke 9.5 tahun. Rambut pubis adalah yang paling sering diperhatikan pada saat pubertas, meskipun pertumbuhan testis mendahului ini. Tahap-tahap Tanner dari pubertas pria meliputi pertumbuhan genital, maturitas dan adanya rambut pubis dan perkembangannya. Pada tahap-tahap Tanner pada wanita, tahap 1 adalah prepubertas dan tahap 2 sampai tahap 4 merupakan tahap progresif pubertas, dan tahap 5 adalah dewasa.

Tidak ada studi tentang mulai dan perkembangan dari perkembangan pubertas pria sampai National Health and Nutrition Examination Survey. Rata-rata umur dan batas awal didasari dari studi kecil dari Amerika dan studi yang lebih besar dari London. Data dari National Health and Nutrition Examination Survey telah memberikan bukti bahwa pubertas pada laki-laki Amerika Afrika mulai dan berkembang lebih cepat dibanding laki-laki kulit putih dan Amerika Meksiko. Data National Health and Nutrition Examination Survey memperhatikan tentang perkembangan rambut pubis, kriteria yang paling dapat diandalkan , mengindikasikan bahwa batas awal dan umur rata-rata dari perkembangan tahap Tanner 2 adalah sama dengan yang sebelumnya telah digunakan untuk laki-laki kulit putih, kurang lebih pada umur ke 9.5 tahun dan 12 tahum, secara berurutan. Pada laki-laki Amerika Afrika, Amerika Meksiko, dan kulit putih, umur rata-rata dari mulai dan batas awal umur kurang lebih pada tahap Tanner 2 terhadap rambut pubis adalah, secara berurutan, 11.2, 12.3, dan 12 tahun. Data untuk tahap Tanner 2 terhadap tahap genital sangat berbeda dari data sebelumnya yang mana studi lebih lanjut perlu dilakukan untuk memverifikasi dan untuk memastikan apakah kriteria umur sebelumnya perlu di perbaharui atau tidak. Pada data untuk perempuan, telah sempurnanya pubertas menurut National Health and Nutrition Examination Survey sama dengan data sebelumnya. Jadi, pubertas secara keseluruhan tidak dimulai lebih awal secara signifikan, sebagaimana temponya kemnungkinan besar tidak lebih panjang.¹³

2.3         Prekoks

2.3.1    Defenisi

Pubertas Prekoks adalah suatu keadaan dimana masa pubertas anak terjadi lebih awal pada umumnya, yaitu sekitar umur 9-14 tahun pada anak perempuan dan usia 10-17  tahun pada anak laki-laki. Kondisi ini terjadi dipicu oleh otak secara spontan atau dikarenakan pengaruh bahan kimia dari luar tubuh dan biasanya proses ini dimulai diakhir-akhir masa kanak-kanak (kurang dari umur 9 tahun) dengan ditandai munculnya tanda-tanda kematangan organ reproduksi lebih awal dan telah berakhirnya masa pertumbuhan. Pubertas yang lebih awal ini bisa merupakan bagian dari variasi perkembangan normal seseorang, namun bisa pula merupakan penyakit atau paparan hormon pertumbuhan yang tidak normal.¹²

2.3.2    Klasifikasi

Perkembangan dini rambut pubis (bulu kemaluan), payudara atau alat-alat kelamin bisa terjadi dari proses pematangan yang alamiah atau dari beberapa kondisi patologis. Pubertas Prekoks bisa dibagi menjadi dua tipe utama, yaitu

1.      Secara alamiah pubertas dini dapat terjadi dalam berbagai aspek fisik, kondisi ini disebut idiopathic central precocious puberty atau GnRH-dependent (Pubertas Prekoks Sentral). Hal ini bisa terjadi parsial ataupun transien. Pubertas sentral bisa muncul secara dini bila terjadi gangguan pada sistem penghambatan hormon yang diproduksi otak, atau adanya hamartoma hipotalamus yang memproduksi sedikit gonadotropin-releasing hormone (GnRH).

2.         Perkembangan organ seksual sekunder dipengaruhi oleh hormon steroid yang berasal dari keadaan abnormal lainnya (tumor gonad atau adrenal, hiperplasi adrenal kongenital dan lainnya). Keadaan ini tidak dipengaruhi gonadotropin-releasing hormone (GnRH-independent) disebut peripheral precocious puberty atau precocious pseudopuberty (Pubertas Prekoks Perifer).¹⁵

2.3.3    Etiologi

Hingga saat ini penyebab dari Pubertas Prekoks masih belum diketahui secara pasti. Beberapa hal internal yang dapat menyebabkan terjadinya Pubertas Prekoks adalah gangguan organ endokrin, genetika keluarga (autosomal dominan), abnormalitas genetalia (gangguan organ kelamin), penyakit pada otak, dan tumor yang menghasilkan hormon reproduksi. Namun disamping itu, terdapat faktor psikologis (emosi) dan stressor lingkungan ekternal yang cukup memegang peranan.

Pada dasarnya konsep paparan hormon yang paling sering digunakan untuk menjelaskan penyebab kejadian Pubertas Prekoks pada anak-anak. Sebuah penelitian pernah menyatakan bahwa seorang anak perempuan yang gemuk atau memiliki body mass index (BMI) bernilai obesitas seringkali menunjukkan ciri-ciri fisik terjadinya pubertas dini. Penelitian lain mengungkapkan zat Bisphenol-A (BPA) yang merupakan bahan baku pembuatan barang-barang dari plastik dan sering digunakan oleh bayi maupun anak kecil (dot atau botol plastik) dapat menstimulus peningkatan kadar hormon estrogen yang pada akhirnya dapat memicu terjadinya Pubertas Prekoks.¹⁵

2.3.4    Epidemiologi

            Sangat susah untuk memastikan insidens dan prevalensi dari pubertas prekoks. Pada studi berdasarkan populasi yang meninjau data dari Danish National dari tahun 1993 sampai 2001, insidens dari pubertas prekoks adalah 20 dari 10.000 perempuan dan kurang dari 5 dari 10.000 laki-laki, dimana batas umur dari diagnosisnya adalah untuk perempuan kurang dari 8 tahun dan untuk laki-laki kurang dari 9 tahun. Pada 1969 dan 1970, Marshall dan Tanner mendefinisikan standar perkembangan pubertas normal, dan masih digunakan hingga sekarang. Ada perbedaan ras dan terjadinya pubertas yang lebih awal pada anak Amerika Afrika sebagaimana dibandingkan dengan anak non-Hispanic dan anak Hispanic. Perempuan muda yang diadopsi dari negara berkembang seperti Asia ketika dipelihara dan dibesarkan di USA dan Eropa dilihat mempunyai insidens yang lebih tinggi terhadap pubertas prekoks.

            Prekoks lebih sering terjadi pada perempuan dibanding laki-laki (rasio perempuan terhadap laki-laki adalah 23:1), dan hampir 80-90% dari perempuan yang menderita prekoks adalah idiopatik. Bagaimanapun juga, dokter harus menegakkan proses penyakit ketika menemukan perempuan dengan prekoks, apakah sentral atau perifer. Pada perempuan diatas 4 tahun, etiologi spesifik jarang ditemukan dan pada perempuan yang lebih muda, biasanya terdapat lesi pada sistem saraf pusat.¹⁶

2.3.5        Manifestasi Klinis

Pada anak perempuan, maka tanda-tanda klinis yang memberikan petunjuk pasti apabila dialami pada usia kurang dari 9 tahun, antara lain:

1.      Payudara membesar.

2.      Tumbuhnya rambut pubis dan rambut tipis pada lengan bawah.

3.      Bertambah tinggi dengan cepat.

4.      Mulainya menstruasi.

5.      Tumbuh jerawat.

6.      Munculnya bau badan.

Sedangkan pada anak laki-laki, tanda-tanda terjadinya Pubertas Prekoks akan muncul saat umur kurang dari 10 tahun meliputi:

1.      Pembesaran testis dan penis.

2.      Tumbuhnya rambut pubis, lengan bawah dan wajah.

3.      Peningkatan tinggi dengan cepat.

4.      Suara memberat

5.      Tumbuh jerawat

6.      Munculnya bau badan²

2.3.6        Patofisiologi

1.      Pubertas Prekoks Sentral

Pada pubertas prekoks sentral, terjadi aktivasi dini dari aksis hipotalamus-hipofisis gonad. Hal ini dapat terjadi karena abnormalitas sistem saraf pusat yang mengganggu keseimbangan antara faktor inhibisi dan stimulasi yang mengendalikan perkembangan pubertas.¹⁷

2.      Pubertas Prekoks Perifer

Pubertas prekoks perifer disebabkan oleh stimulasi hormon steroid seks. Hormon seks steroid ini dapat berasal dari sumber endogen (gonad atau ekstragonadal) atau sumber eksogen. Hormon steroid seks endogen diproduksi secara otonom atau disebabkan oleh gonadotropin yang tidak dihasilkan oleh hipofisis atau aktivasi reseptor gonadotropin.¹⁷

2.3.7        Diagnosis

Evaluasi diagnostik pubertas prekoks dilakukan berdasarkan fisiologi pubertas dan penyebab yang mendasari atau yang berhubungan. Pubertas prekoks sentral di diagnosis jika perkembangan pubertas dan pemeriksaan laboratorium konsisten dengan perubahan progresif aktivasi aksis hipotalamus – hipofisis – gonad. Evaluasi diagnostic dimulai dengan mendokumentasikan riwayat penyakit pasien,  pemeriksaan fisis, dan evaluasi status hormonal.¹⁷

2.3.8        Tatalaksana

Obat yang menjadi pilihan pada pasien prekoks yang tergantung gonadotropin (GDPP) adalah dengan GnRH agonis, yang mana obat ini mulai digunakan secara efektif sejak tahun 1981. Sebelum tahun 1981 pengobatan dengan menghambat pengaruh produksi gonadotropin dengan menggunakan medroksi progesterone asetat, cyproteron asetat, dan danazol. Semua obat ini menghambat menstruasi dan menurunkan spermatogenesis, obat ini tidak efektif dalam mencegah penutupan epifise secara premature dan tidak dapat memperbaiki tinggi dewasa. Sedangkan efek sampingnya adalah merupakan gambaran efek samping androgen dan berkembang menjadi gambaran cushingoid. Pemberian infus yang terus menerus penghambat GnRH terhadap produksi gonadotropin pada reseptor hipofise terhadap respon GnRH. Sebab obat ini secara biologi menyerupai waktu paruh GnRH endogen, serta dapat menutup aktifitas GnRH pada hipofise. Sehingga GnRH analog digunakan sebagai pengobatan pada GDPP. Pemberian GnRH intranasal secara rutin kurang efektif, dan baru bisa dikatakan efektif jika sesuai dengan pemberian subkutan apabila diberikan 10-30 kali. Sedangkan efek samping dari pemberian intranasal berupa iritasi hidung. Pemberian subkutan setiap hari atau intramuskuler dapat mempertahankan kadar yang konstan dari GnRH analog sampai beberapa minggu. Efek dari pemberian intramuskuler GnRH agonis dari jenis leukoprolide lebih baik dari pemberian subkutan setiap hari. Pemberian secara subkutan dan intramuskuler dari GnRH agonis mempunyai efek samping yang sedikit. Efek sampingnya dilaporkan berupa eritema, anafilaktik dan selulitis. Dengan pemberian GnRH agonis akan menyebabkan menurunnya kadar FSH dan LH serta rendahnya kadar seks steroid.

Pada GIPP (Gonadotropin-Independent Precocious Puberty) dapat diberikan medroxiprogesteron asetat (Depo-provera), dapat mencegah menstruasi dan gangguan psikososial pada perempuan serta tidak berhubungan dengan potensi tinggi akhir. Dosis yang direkomendasikan adalah 50 mg/bulan, intramuskuler, dosis lebih tinggi dari 400 mg/bulan mempunyai efek samping yaitu cushingoid.¹⁸

Tabel 2. Jenis GnRH agonis yang digunakan untuk pengobatan GDPP¹⁸

Nama Generik	Cara Pemberian	Potensi dibanding GnRH
Buserelin	Subkutan	20-40
	Intranasal
Nafarelin (syneril)	Subkutan	20-30
	Intranasal
Leuprolide asetat (lupron)	Subkutan	20-30
	Intramuskuler
Histrelin	Intranasal	140
Deslorelin	Subkutan	144
Decapeptyl	Subkutan	144
	Intramuskuler

2.3.9        Komplikasi

1.      Tubuh akan lebih pendek dari teman seumurnya saat mencapai umur dewasa.

Disebabkan karena pertumbuhan abnormal, di mana pada keadaan awal,  pertumbuhannya akan sangat cepat dan tingginya melebihi teman-teman seumurnya. Namun karena maturasi tulang dipercepat, begitu pula dengan cakram epifisis yang cepat menutup, sehingga pertumbuhannya juga segera berhenti sebelum mencapai usia dewasa. Hal ini dapat dicegah saat umur yang sangat muda dengan terapi yang sesuai.

2.    Gangguan masalah sosial, terkait hubungan dengan teman seumur.

Mereka sangat ingin untuk sama dengan teman-temannya, tidak berbeda. Kebanyakan akan mengarah pada keadaan depresi.

3.      Sindrom Polikistik Ovarium.

Pada anak- anak perempuan yang menarche sebelum umur 8 tahun, sangat memiliki resiko untuk terjadinya gangguan hormonal ini saat nanti memasuki masa pubertasnya.¹⁹

2.3.10    Prognosis

1.      Pubertas prekoks sentral

Pada pubertas prekoks sentral yang diterapi dengan GnRHa, prognosis lebih baik jika terapi dimulai lebih dini. Aktivitas poros HPG pubertal fisiologis akan mulai segera setelah penghentian terapi dan menjadi sempurna dalam hitungan minggu atau bulan. Pemantauan jangka panjang menunjukkan bahwa terapi GnRHa tidak mempengaruhi fertilitas maupun fungsi seksual.²⁰

2.      Pubertas prekoks perifer

Prognosis sangat ditentukan oleh etiologi dan terapi terhadap etiologi. Anak dengan HAK (Hiperplasia Adrenal Kongenital)  yang diterapi adekuat memiliki prognosis yang baik, begitu pula dengan pasien hipotiroid primer yang mendapat terapi substitusi hormon tiroid juga memiliki prognosis yang baik.²⁰

2.4         Pubertas Terlambat

2.4.1        Defenisi

Pubertas terlambat adalah tidak ditemukan ciri ciri sekunder pada anak perempuan berusia 13 tahun dan anak laki-laki berusia 16 tahun.³² Namun perhatian perlu diarahkan pada anak remaja yang mengalami kegagalan perkembangan remaja sepanjang masa pubertas dalam kurun waktu yang sesuai untuk perkembangan tersebut. Dalam menilai keterlambatan harus dievaluasi pula tempo keseluruhan proses pertumbuhan dan maturasi. Pubertas terlambat lebih sering merupakan keadaan yang diturunkan, disebut sebagai keterlambatan pertumbuhan dan pubertas yang bersifat konstitusional dan biasanya terdapat riwayat keluarga dengan pubertas terlambat. Pada sebagian kecil kasus yang penting, keterlambatan tersebut di pengaruhi oleh gangguan lingkungan maupun kesehatan anak yang bersangkutan. Bila keterlambatan tersebut tidak dapat  diterangkan melaui adaya riwayat keluarga atau bila tidak ditemukan suatu gangguan harus dilakukan pemeriksaan terhadap kemungkinan gangguan regulasi pelepasan gonadotropin di hipotalamus-hipofisis atau gdngguan respon gonadal.²¹

2.4.2        Etiologi

Penyebab pubertas terlambat pada anak laki-laki dan perempuan secaragaris besar dapat diklasifikasikan menjadi 3 kelompokyaitu

1.      Constitutional delay of growth and puberty(CDGP).

Anak dengan CDGP memiliki perawakan pendek, pubertas terlambat, usia tulang terlambat, namun tidak terdapat kelainan organik yang mendasarinya. Pasien CDGP dtemukan riwayat keluarga dengan pubertas terlambat (orang tua atau saudara kandung).Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic berperan dalama witan pubertas.

Anak dengan CDGP lebih banyak mengeluhkan masalah perawakan pendek di bandingkan pubertasnya yang terlambat. CDGP sebenarnya tidak memerlukan terapi karena masih merupakan keadaan yang fisiologis. Namun karena perawakan pendek yang dialami, menyebabkan terjadinya masalah psikososial, maka anak CDGP akan merasa rendah diri dan merupakan alasan untuk berkonsultasi dengan dokteren dokrinologi anak.

2.      Hipogonadotropik hipogonadisme.

Kondisi hipogonadotropik hipogona dini disebabkan oleh tidak ada atau menurunnya kemampuan hipotalamus untuk  mensekresi GnRH atau kegagalan hipofisis untuk mensekresi LH dan FSH.

3.    Hipergonadotropik hipogonadisme.

Pubertas terlambat tipe hipogona dhipergona dotropik terjadi akibat kegagalan primer di gonad. Kegagalan untuk mensekresikan hormon steroid seks merangsang hipotalamus dan hipofisis untuk bekerja lebih keras lagi menghasilkan GnRH dan gonadotropik sehingga timbul kondisi hipergonadotropik.¹⁷

2.4.3        Tatalaksana

Tatalaksana keterlambatan pubertas meliputi pengobatan pada kegagalan pertumbuhan, perawatan pendek dan terhadap imaturitas psikologik atau emosional. Pengobatan laki-laki dengan adalah pemberian testoteron enanthathe atau cypionat. Dosis awal bervariasi tergantung pada usia dan maturitas pasien dan kecepatan perkembangan pubertas. Pemberian dosis tinggi dapat menstimulasi perkembangan lebih cepat dan sebaliknya dosis rendah dapat menstimulasi perkembangan lebih lambat. Testoteron diberikan dalam bentuk injeksi intramuskular dengan dosis antara 50-100 mg setiap 4 minggu selama 4-6 bulan. Dosis penuh testoteron tidak boleh melebihi 100 mg/ minggu, diberikan dalam interval 2 minggu atau 3 minggu. Injeksi 400 mg setiap 4 minggu tidak direkomendasikan.1 Efek pengobatan biasanya sudah terlihat setelah 1 bulan pengobatan. Keberhasilan pengobatan dapat dinilai secara klinis dan laboratoris. Setelah 1 bulan pengobatan biasanya mulai terlihat peningkatan maturasi seksual atau peningkatan skala Tanner. Pengobatan lain adalah pemberian oxandrolon dengan dosis 0,05 – 0,1 mg/kgBB/hari selama 3 – 6 bulan atau fluoxymesteron dengan dosis 2 – 3 mg/m2/hari selama 3 – 6 bulan. Fluoxymesteron merupakan androgen oral sintetik. Pemberian HCG dengan dosis 500 – 1000 unit intramuskular 3 kali seminggu selama 1 – 2 bulan juga direkomendasikan. Terapi HCG hanya diberikan jika fungsi sel leydig normal.

Pada anak perempuan pengobatan awal dengan pemberian estrogen dosis rendah selama 6 – 12 bulan. Estrogen dosis rendah yang diberikan adalah premarin 0,3 mg/hari atau ethinyl estradiol 0,02 mg/ hari atau 0,05 mg secara transdermal 1-2 kali seminggu sudah memadai sebagai terapi awal. Sebagai alternatif pemberian estrogen harian atau bentuk transdermal selama 3 minggu pertama (21 hari) dilanjutkan dengan pemberian progresteron 10 hari. Progresteron yang diberikan adalah medroxyprogesteron 5 atau 10 mg/hari atau norethinedrone 5 mg/hari. Dosis estrogen dapat bervariasi tergantung dari kecepatan atau perkembangan pubertas. Dosis ethinyl estradiol 0,02 – 0,10 mg/hari, konjugate estrogen 0,3 – 1,25 mg/hari atau bentuk transdermal 0,05 atau 0,10 mg/hari.¹ Pendekatan psikologik diperlukan pada kasus yang mengalami gangguan psikologik. Dukungan psikologik diperlukan untuk meningkatan kepercayaan diri. Orang tua juga harus diberikan dukungan psikologik, serta hubungan orang tua anak harus lebih ditingkatkan.²²

2.5         Hormon

2.5.1        Defenisi

Hormon merupakan suatu zat kimia yang disekresikan oleh sel spesifik ke ruang ekstraseluler kemudian masuk ke aliran darah dan bekerja pada organ target yang spesifik.¹⁷

2.5.2        Fungsi Umum

Kata hormon diturunkan dari kata Greek hormao yang artinya “Saya tertarik atau terunggah”. Hormon mengkomunikasikan efeknya melalui struktur kimia yang unik yang dikenali oleh reseptor spesifik di sel target, dengan pola sekresinya dan konsentrasinya di sirkulasi general atau lokalisa

            Fungsi dari hormon dapat secara luas dikelompokan menjadi beberapa kategori: reproduksi dan diferensiasi seksual; pertumbuhan dan perkembangan; pemeliharaan dari lingkungan internal; dan regulasi dari metabolisme dan supplai nutrisi. Satu hormon dapat memengaruhi satu atau lebih dari fungsi datas dan setiap fungsi dikontrol oleh beberapa hormon. Contohnya, hormon tiroid esensial untuk perkembangan dan banyak aspek dari homeostasis dan metabolisme, sedangkan glukokortikoid, seperti kortisol, penting untuk pertumbuhan dan supplai nutrisi dan juga modulator dari fungsi imun. Peran beberapa hormon memainkan satu fungsi dicontohkan dengan kontrol dari glukosa darah yang mana meliputi peptida insulin pankreas dan regulator hormon berlawanan, glukoagon, kortisol, hormon pertumbuhan (GH) dan epinefrin. Hormon bekerja bersama-sama dan demikian, suatu abnormalitas di variabel kontrol, seperti konsentrasi glukosa darah dapat disebabkan dari defek di kontrol dari satu dari beberapa hormon.²³

2.5.3        Hormon yang mempengaruhi pertumbuhan

1.      Growth Hormone (GH)

GH merupakan suatu polipeptida yang merangsang pertumbuhan, dihasilkan oleh sel somatotrof di hipofisis anterior. Sekresi GH dimodulasi oleh kadar dan bahan bakar metabolik (Protein,lemak,karbohidrat) dalam plasma . Pada orang yang mengalami hiperglikemia, terjadi penurunan sekresi GH, sebaliknya bila tubuh dalam keadaan hipoglikemia maupun terjadi peningkatan kadar asam amino arginin dalam darah, maka akan terjadi peningkatan sekresi GH, namun apabila kadar asam lemak dalam darah meningkat, maka respon GH akan berkurang terhadap peningkatan arginine dan penurunan mendadak glukosa.¹⁷

2.      Insulin-like growth factors (IGF)

IGF ada 2 jenis, yaitu IGF-I (somatomedin-C) dan IGF-II ( somatomedin-A ). Keduanya berperan dalam pembelahan sel. IGF memiliki homologi structural dengan pro-insulin dengan aktivitas mirip insulin. IGF-I Memiliki respon yang sama seperti respon suatu sel terhadap insulin namun dengan konsentrasi yang lebih rendah dan lebih fisiologis, Sehingga IGF-1 memiliki potensi yang lebih besar daripada insulin dalam mendorong pertumbuhan. Dihipotalamus, IGF-1 menghasilkan GHRH yang merangsang somatotrof di Hipofisi anterior mengeluarkan GH, serta menghasilkan GHRIH (somatostatin) yang menghambat pengeluaran GH, sehingga bila tubuh mengalami defisiensi somatostatin akan mengalami gigantisme(pertumbuhan abnormal dimana ukuran tubuh lebih besar dari orang normal.¹⁷

3.      Tiroid

Tiroid berasal dari asam amino tirosin. Ada dua jenis, T3(Triiodotironin) dan T4(Tetraiodotironin). Tiroid diuraikan dihati , ginjal, serta otot. Sekresi tiroid tergantung TSH ( Tyroid Stimulating Hormon), Sedangkan TSH dipacu oleh TRH di hipotalamus. Pada otot, tiroid meningkatkan penyerapan glukosa oleh otot,merangsang pembentukan protein, sehingga pertumbuhan otot meningkat, serta meningkatkan glikolisis otot. Sedangkan pada pancreas dapat meningkatkan kepekaan sel B pancreas terhadap rangsangan untuk mendorong sekresi insulin. Bila mengalami defisiensi hormone ini akan mengalami kreatinisme (tubuh kerdil).¹⁷

2.5.4        Hormon yang mempengaruhi pubertas

1.      Perempuan

Perubahan endokrin yang terjadi selama pubertas :

a.       Hormon pelepas-gonadotropin (GnRH)

GnRH dihasilkan oleh hipotalamus, yang disekresikan dalam waktu yang singkat rata-rata sekali setiap 1-3 jam. GnRH akan merangsang kelenjar hipofisis anterior untuk meningkatkan produksi gonadotropin, yaitu LH dan FSH.²⁴

b.      Hormon gonadotropin (FSH dan LH)

1)      Pengaruh gonadotropin terhadap ovarium.

FSH dan LH akan merangsang sel target ovarium dengan cara menempel pada reseptor yang sangat spesifik pada membran sel. Reseptor yang sudah diaktifkan selanjutnya akan meningkatkan laju kecepatan sekresi dari sel sel ini, sekaligus pertumbuhan dan proliferasi sel. Selanjutnya FSH dan LH akan merangsang produksi estrogen dan progesteron oleh ovarium.

2)      Pengaruh gonadotropin terhadap ovum.

Pada saat seorang anak perempuan lahir, masing-masing ovum dikelilingi oleh sel granulosa, dan ovum beserta lapisan sel granulosanya disebut dengan folikel primordial. Sepanjang masa kanak-kanak sel granulosa ini diyakini memberi makanan untuk ovum dan menyekresikan suatu faktor yang menghambat pematangan oosit, yang membuat ovum tetap dalam keadaan primordial dan tidak dapat melalui fase profase pembelahan miosis. Pada saat pubertas, pada waktu kelenjar hipofisis anterior mulai menyekresikan FSH dan LH, seluruh ovarium beserta folikelnya mulai tumbuh. Diameter ovum meningkat menjadi dua sampai tiga kali lipat yang diikuti pertumbuhan sel-sel granulosa tambahan menjadi folikel primer. Kemudian folikel primer akan berkembang menjadi folikel antrum, folikel vesikular dan akhirnya menjadi folikel yang matang.²⁴

c.       Hormon Ovarium : Estrogen dan Progesteron

1)      Fungsi Estrogen

Fungsi utama dari estrogen adalah untuk menimbulkan proliferasi sel dan pertumbuhan jaringan lain yang berkaitan dengan organ reproduksi.

a)      Efek  pada uterus dan organ kelamin luar perempuan

Pada pubertas, jumlah estrogen yang disekresi meningkat sampai 20 kali atau lebih. Pada saat ini, ovarium, tuba fallopii, uterus dan vagina membesar dengan deposisi lemak pada mons pubis dan labia mayora dan disertai pembesaran labia minora.

b)      Efek pada payudara

Estrogen menyebabkan perkembangan jaringan stroma payudara, pertumbuhan sistem duktus yang luas, dan deposit lemak pada payudara. Estrogen juga berperan pada pertumbuhan karakteristik dan penampilan luar dari payudara perempuan dewasa.

c)      Efek pada tulang rangka

Estrogen menyebabkan aktivitas osteoblastik, sehingga laju pertumbuhannya menjadi cepat selama beberapa tahun. Tetapi estrogen juga menyebabkan terjadinya penutupan awal lempeng epifise, sehingga pertumbuhan perempuan biasanya terhenti beberapa tahun lebih cepat dari pertumbuhan laki-laki.

d)     Efek pada penyebaran rambut.

Estrogen tidak terlalu mempengaruhi penyebaran rambut, tetapi rambut akan bertumbuh pada daerah pubis dan dan aksila sesudah pubertas

2)      Fungsi Progesteron.

a)      Efek pada uterus

Fungsi progesteron yang paling penting adalah untuk meningkatkan perubahan sekretorik pada endometrium uterus.

b)      Efek pada payudara

Progesteron meningkatkan perkembangan dari lobulus dan alveoli payudara, mengakibatkan sel-sel alveolar berproliferasi, membesar dan menjadi bersifat sekretorik.²⁴

2.      Laki-Laki

Perubahan endokrin pada pubertas

a.       Hypothalamic Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH)

GnRH adalah sebuah suatu peptida 10 asam amino yang disekresikan oleh neuron-neuron yang sel-sel induknya terletak dalam nukleus arkuatus dari hipotalamus. Bagian ujung dari neuron-neuron ini berakhir terutama dalam eminensia mediana dari hipotalamus, tempat neuron-neuron tersebut melepaskan GnRH ke dalam sistem pembuluh porta dan merangsang pelepasan dari 2 jenis gonadotropin.

GnRH disekresi secara intermiten selama berapa menit setiap 1 sampai 3 jam. Intensitas perangsangan hormon ini ditentukan dalam 2 cara oleh (1) oleh frekuensi dari siklus sekresi dan (2) oleh jumlah GnRH yang dilepaskan pada setiap siklus. Sekresi LH oleh kelenjar hipofisis anterior juga merupakan suatu siklus, yaitu sekresi LH hampir selalu mengikuti  pelepasan bertahap dari GnRH. Sebaliknya, peningkatan dan penurunan sekresi FSH hanya sedikit mengikuti fluktuasi sekresi GnRH; di samping itu, sekresi FSH berubah lebih lambat setelah beberapa jam sebagai respons terhadap perubahan jangka panjang dari GnRH. Karena hubungan antara sekresi GnRH dan sekresi LH yang jauh lebih dekat, GnRH juga telah dikenal dengan secara luas sebagai hormon pelepas LH.⁽²⁵⁾

b.      Pituitary Gonadotropins

Kedua hormon gonadotropik, LH dan FSH, disekresikan oleh sel-sel yang sama, disebut gonadotropin, dalam kelenjar hipofisis anterior. Bila tidak ada GnRH dari hipotalamus, gonadotropin dalam kelenjar hipofisis tidak menyekresikan LH atau FSH.

LH dan FSH adalah glikoprotein, akan tetapi jumlah karbohidrat yang berikatan dengan protein dalam molekul sangat bervariasi di bawah keadaan yang berbeda-beda, yang dapat mengubah kemampuan aktivitas. Baik LH dan FSH mengeluarkan pengaruhnya pada jaringan target di dalam testis terutama melalui aktivasi sistem second messenger cyclic adenosine monofosfat, yang selanjutnya akan mengaktifkan sistem enzim khusus dalam sel-sel target berikutnya.

FSH berikatan dengan reseptor FSH spesifik yang melekat pada sel-sel Sertoli di dalam tubulus seminiferus. Pengikatan ini mengakibatkan sel-sel tumbuh dan menyekresikan berbagai unsur spermatogenik. Untuk membangkitkan spermatogenesis, dibutuhkan FSH maupun testosteron.

Konsentrasi gonadotropin serum berubah-berubah selama masa pubertas (lihat table). Ini dikarenakaan episode alami dari sekresi gonadotropin, penentuan gonadotropin tunggal tidak akan mendapatkan sekresi dari hormon yang dinamis.²⁵

c.       Hormon steroid

Testis menyekresi beberapa hormon kelamin pada laki-laki, yang disebut androgen, termasuk testosteron, dihidrotestosteron, dan androstenedion. Testosteron jumlahnya lebih banyak dari yang lainnya sehingga dapat dianggap sebagai hormon testikular terpenting, walaupun sebagian besar testosteron diubah menjadi hormon dihidrotestosteron yang lebih aktif pada jaringan target. Testosteron dibentuk oleh sel-sel interstisial Leydig, yang terletak di antara interstisial tubulus seminiferus dan terdiri atas sekitar 20% pada masa testis dewasa. Sel-sel Leydig hampir tidak ditemukan dalam testis pada masa kanak-kanak. Hormon testosteron dalam jumlah yang banyak pada bayi laki-laki yang baru lahir dan juga pada laki-laki dewasa setelah pubertas, saat testis menyekresi sejumlah besar testosteron.

Pada umumnya, testosteron bertanggungjawab terhadap berbagai sifat maskulinisasi tubuh. Selama kehidupan janin, testis sudah distimulasi oleh korionik gonadotropin dari plasenta untuk membentuk sejumlah testosteron sepanjang periode perkembangan janin dan selam 10 minggu atau lebih setelah kelahiran; kemudian setelah itu, pada dasranya tidak ada testosteron yang dihasilkan selama masa kanak-kanak sampai kira-kira usia 10 sampai 13 tahun. Kemudian produksi testosteron meningkat dengan cepat di bawah rangsangan hormon-hormon gonadotropin hipofisis anterior pada awal pubertas dan berakhir sepanjang pada masa kehidupan.

Sekresi testosteron kembali setelah pubertas menyebabkan penis, skrotum, dan testis membesar kira-kira delapan kali lipat sampai sebelum usia 20 tahun. Di samping itu, testosteron menyebabkan “sifat kelamin sekuder” laki-laki berkembang pada waktu yang sama, dimulai saat pubertas dan berakhir pada maturitas.²⁵

2.6         Hubungan Status Gizi Dengan Prekoks

Menarche merupakan salah satu indikator diagnosis pubertas prekoks. Dalam sebuah penelitian disebutkan bahwa remaja yangmemiliki IMT yang lebih tinggi cenderung menarche pada usia yang lebih awal, karena kadar leptin yang disekresikan oleh kelenjara diposa.Pada penelitian lain disebutkan bahwa leptin memengaruhi kadar neuropeptida Yyang memengaruhi GnRH. Lalu, berubahnya kadar GnRH yang disekresikan jugamengubah kadar sekresi LH. Selainitu, leptin berpengaruh pada maturasi oosityang merangsang pematangan ovum yang dihasilkan oleh ovarium.Maka dapatdisimpulkan bahwa remaja yang memiliki status gizi tinggi akan mengalamimenarche di usia yang lebih cepat dibanding mereka yang memiliki status gizirendah, karena perbedaan jumlah kelenjar adiposa yang mereka punyamenghasilkan jumlah sekresi kadar leptin yang berbeda. Mereka yang memilikistatus gizi tinggi atau di atas normal akan mendapat menarche di usia yang terlalucepat, sedangkan mereka yang memiliki status gizi rendah atau di bawah normalmengalami menarche di usia yang terlalu lambat. Lalu, mereka dengan status giziyang normal mengalami menarche di usia yang juga normal.Oleh karena itu,  dapat disimpulkan bahwa semakin baik status gizi seseorang, semakin tepat usia menarche orangtersebut (semakin kecil kemungkinannya untuk menderita pubertas prekoks).²⁶

2.7         Hubungan Prekoks Dengan Tumbuh Kembang Anak

Walaupun lebih dari separuh kasus pubertas prekoks isoseksual secara sederhana menggambarkan lebih awalnya spektrum perkembangan normal, semua anak dengan prekoks seksual harus dievaluasi. Ada beberapa alasan untuk anjuran ini. Pertama, beberapa anak mungkin menderita kelainan yang serius yang berhubungan dengan pubertas prekoks. Kedua, tanpa memperhatikan etiologinya, perkembangan seksual yang terjadi sebelum usia 6-7 tahun dapat berhubungan dengan perawakan pendek pada masa dewasa jika tidak diobati. Yang terakhir, prekositas seksual tidak disertai oleh pematangan psikoseksual. Untuk hal ini, anak perempuan dengan pubertas prekoks tampaknya memiliki risiko tinggi untuk mengalami pelecehan seksual. Ini mungkin dapat menimbulkan ovulasi dan konsepsi, dan kehamilan pada anak perempuan saat usia 5 tahun terjadi akibat pelecehan ini. Terapi yang sesuai serta dukungan sangat diperlukan untuk mencegah akibat jangka panjang dari prekositas seksual.²⁷

2.8                            Pengaruh Menarche Terhadap Berat Badan, Komposisi, dan Resiko Terjadinya Obesitas Pada Dewasa

Penambahan berat badan tubuh dan tinggi badan merupakan 2 perubahan yang sangat tampak terjadi pada masa menarche, tapi diskusi tentang obesitas yang lebih tepat adalah yang terjadi bersamaan dengan perubahan di komposisi tubuh. Di tahun setelah menarche, peningkatan absolut di berat badan yang tidak berlemak lebih banyak daripada lemak tubuh. Bagaimanapun juga, sebagaimana pertumbuhan longitudinal menurun, penambahan pada lemak tubuh meningkat, yang mana pada saat perempuan pada masa pra-remaja mempunyai komposisi tubuh yang mana 15-18% nya adalah lemak, dan meningkat sampai 28% pada usia ke 18 tahun.

Beberapa investigasi mencatat bahwa tidak hanya adanya pertambahan dari lemak tubuh pada perempuan masa remaja, tapi distribusi dari lemak ini mungkin berbeda, tergantung dari kapan pada saat remaja kompartemen dari adiposa dikembangkan. Perubahan ini dapat saja memengaruhi kesehatan, sebagaimana diketahui bahwa wanita obesitas yang mempunyai distibusi adiposa sentral atau truncal mempunyai risiko yang lebih besar terkena diabetes dan penyakit jantung daripada mereka yang distribusi lemaknya disekitar pinggul dan paha.

De Ridder et al mempelajari 68 anak remaja sekolah di Belanda selama 3 tahun, sebelum maupun setelah menarche. Mereka menemukan bahwa awal pubertas, perubahan di distribusi lemak tubuh secara besar dideterminasikan dengan perubahan lemak pada daerah panggul. Dengan massa lemak yang besar, interval antara perkembangan karakteristik seksual sekunder dan menarche menjadi lebih singkat.

Van Lenthe mencatat bahwa, maturasi cepat terlihat mempunyai konsekuensi jangka panjang untuk obesitas dan harus dipertimbangkan menjadi indikator risiko terjadinya obesitas.²⁸

2.9         Dampak Psikososial yang Timbul Pada Anak yang Mengalami Prekoks (Resiko Pelecehan Seksual)

Anak-anak dengan pubertas prekoks dapat mengalami stres karena perubahan fisik dan hormonal, mereka merasa terlalu muda untuk memahami. Mereka mungkin diejek oleh teman sebayanya karena perbedaan fisik mereka. Gadis yang mencapai menarche sebelum usia 09-10 bisa menarik diri dan mungkin mengalami kesulitan menyesuaikan diri dengan memakai dan mengganti pembalut. Kedua hal ini sering terjadi, tapi pada anak laki-laki , mungkin memiliki peningkatan libido yang mengarah ke peningkatan masturbasi atau perilaku seksual yang tidak pantas di usia muda. Perempuan dengan riwayat pubertas dini memiliki usia sedikit lebih awal dari inisiasi aktivitas seksual.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa anak-anak dengan pubertas prekoks lebih cenderung menunjukkan masalah tingkah laku dan sedikit kompetensi sosial daripada rekan sebayanya. Beberapa, tapi tidak seluruhnya, penelitian menemukan bukti masalah emosional bertahan hingga dewasa. Penderitaan yang berhubungan dengan menstruasi awal dapat diturunkan jika orang tua dihimbau untuk mempersiapkan anaknya untuk hal ini, ketika mereka mencapai stage III-IV perkembangan payudara.²

2.10     Deteksi Dini Masalah Psikososial Pada Anak Dengan Pubertas Prekoks

Deteksi dini anak dengan gangguan psikososial dapat dilihat/dilakukan saat anak menunjukkan sifat :

1.      Melakukan percobaan bunuh diri.

2.      Sangat tidak patuh, walaupun telah diupayakan untuk memperbaikinya.

3.      Regresi ke perilaku yang imatur yang berlangsung beberapa minggu.

4.      Perilaku yang menyendiri atau gejala menarik diri yang nyata.

5.      Gejala depresi yang menetap.¹⁸

2.11     Tinggi Badan Akhir Inneke Berdasarkan Potensi Genetik

Cara untuk menghitung potensi tinggi genetik dari Inneke dapat dilakukan dengan menggunakan rumus di bawah ini:

Anak perempuan : {(tinggi ayah-13) + tinggi ibu} ± 8,5

                                              2

Anak laki-laki : (tinggi ibu + 13 + tinggi ayah) ± 8,5

                                              2

Potensi tinggi genetik Inneke = {(160 cm -13) + 157 cm) ± 8,5= 152 cm ± 8,5

                                                                                2

Jadi, potensi tinggi genetik Inneke adalah 152 cm. Tinggi Inneke pada usia 7 tahun adalah 123 cm, tinggi ini seharusnya akan terus bertambah hingga masa pubertas berakhir yaitu pada usia 18 tahun untuk anak perempuan.¹⁸

2.12     Pengaruh Prekoks (Sentral/Perifer) Terhadap Tinggi Badan Anak

Peningkatan produksi hormon GnRH pada usia dini menyebabkan peningkatan kecepatan maturasi tulang (usia tulang), dan akan berkurang secara progresif pada usia dewasa. Oleh karena itu, anak-anak dengan pubertas prekoks menunjukkan gelombang pertumbuhan dini, yang menyebabkan mereka lebih tinggi daripada anak usia sebayanya, tetapi berhenti bertumbuh lebih cepat dari yang diharapkan, akibatnyamereka memiliki tinggi badan akhir yang lebih rendah dari yang seharusnya mereka miliki.³⁰

BAB III

PENUTUP

3.1         Kesimpulan

Anak usia 7 tahun mengalami puberkus prekoks dan obesitas dikarenakan kadar leptin yang tinggi sehingga mempengaruhi GnRH yang mengakibatkan percepatan pada pematangan organ reproduksi.

DAFTAR PUSTAKA

1.    Moersintowati B.N. Buku Ajar Tumbuh Kembang Anak dan Remaja. Jakarta: CV. Sagung Seto; 2012.

2.    Klapowitz PB. Medscape Team Of Emedicine. Precocious Puberty. 2007 [cited 2014 Okt 3]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/987886-overview.

3.    Book CG, Hindmarsh PC. Clinical Pediatric Endocrinology. 4th ed. London: Blackwell Science; 2000.

4.    Parent AN, Teilmann G. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity ; variation around the world, secular trend, and changes after migration. Endocrine Reviews. 2003;24: 668-687.

5.    Schrama K, D Mul. Tren in  pubertal development in Europe. Human Reproduction Update. 2001;7(3):287-291.

6.    Malina RM. Secular trend in growth, maturation and physical performance : A review. Anthropological Review. 2004;67: 3-31.

7.    Bini V, Celi F, Berioli ML, Stella P, Giglio P, Body mass index in children and adolecents according to age and pubertal stage. European Journal of Clinical Nutrition. 2000;54: 21-28.

8.    Pacarada M, Lulaj S, Kongjeli G, Obertinca B. Impact of socio-economic factors on the onset of menarche in Kosovar girls. Journal of  Chinese Clinical Medicine. 2008;3: 541-549.

9.    Brown JD, Ladin K, Pardun CJ, Guo G, Kenneavy. K. Media Matter : Exposure to sexual content in music, movies, television and magazines predicts black and white ado lescents’ sexual behavior. Pediatrics. 2006;117: 1018-1027.

10. Widyastuti Y, dkk. Kesehatan Reproduksi. Yogyakarta: Fitramaya; 2009.

11. Behrman RE, Kliegman RM. Esensi Pediatri Nelson. 4th ed. Jakarta: EGC; 2010.

12. Kliegman RM, Stanton BF, Geme JS, Schor NF, Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011.

13. Pescovitz OH, Eugster EA. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management. Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins; 2004.

14. Sun SS, Schubert CM, Chumlea WC, et al. National estimates of the timing of sexual maturation and racial differences among US children. Pediatrics. 2002;110:911-919.

15. Mayo Clinic Staff. Mayo Foundation. Precocious Puberty. 2009. [cited 2014 Okt 3]. Available from: http://mayoclinic.com/article/precociouspuberty-definition.

16. Kher S, Daftary SN, et al. Gynecologic Endocrinology - ECAB. India: Elsevier Health Sciences; 2012.

17. Batubara JR, Tridjaja B, Pulungan A. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Jakarta: Balai Penerbit IDAI; 2010.

18. Soetjiningsih. Tumbuh Kembang Remaja dan Permasalahannya. Jakarta: Sagung Seto; 2004.

19. Bambang Setiyohadi. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 5. Jilid 1. Jakarta: Interna Publishing; 2009.

20. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Pedoman Pelayanan Medis. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2011.

21. Hull, David, Derek I jonston. Dasar-dasar pediatric. Jakarta: EGC; 2008.

22. Susman EJ, Finklestein JW. Churchill UM. The effect of sex hormonal replacement therapy on behaviour probelms and moods in adolescent with delayed puberty. J Pediatr. 1998;133: 521-522.

23. Nussey S, Whitehead S. Principles of endocrinology. 2001 [cited 2014 Oct 1]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20/.

24. Guyton, Hall AC. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. 11th ed. Jakarta: EGC; 2008.

25. Dattani M, Hindmars P. Clinical Pediatric Endocrinology. 5th ed. Massachuset: Blackwell Publishing; 2005.

26. Saftarina, Fitria. V. Sylvia. Hubungan Status Gizi dengan Usia Menarche pada Remaja Putri di SMP Negeri 22 Bandar Lampung. Medical Journal of Lampung University. 2012;7(3):18-22.

27. Heffner, Linda J. dan Danny J. Schust. At a Glance Sistem Reproduksi Edisi Kedua. Jakarta: Erlangga Medical Series; 2006.

28. Dalton S. Overweight and Weight Management: The Health Professional’s Guide to Understanding and Practice. Jones & Bartlett Learning; 1997.

29. Soetjiningsih. Tumbuh Kembang Anak. Jakarta: EGC; 2012.

30. Carel J-C, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL. Precocious puberty and statural growth. Hum Reprod Update. January 3, 2004;10(2):135–47.